科学家们很早就发现，EB病毒与鼻咽癌等多种疾病存在强关联。近日，中山大学肿瘤防治中心（以下简称“中肿”）曾木圣、钟茜教授团队关于EB病毒感染机制的研究取得突破性研究成果。研究首次发现，跨膜蛋白R9AP分子是EB病毒感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，这就好比发现了EB病毒感染人类的通用“钥匙”。目前，该研究成果已在国际顶级期刊《自然》上发表。
找到“钥匙”，为科学家研发鼻咽癌疫苗提供了重要路径。目前在中肿，鼻咽癌患者的5年生存率已提升至90%。本期《科技周刊》，记者专访曾木圣教授，揭秘在鼻咽癌从防到治各领域，中肿团队作出的科研贡献。
预防
通用“钥匙”是什么？R9AP分子
EB病毒重组蛋白疫苗有望明年年底进入临床
R9AP分子是EBV感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，如同一把通用“钥匙”。
“研究如何阻断病毒感染的关键靶标是病毒如何与受体结合，以及受体是什么，而预防病毒感染最有效的手段就是疫苗。这就是我们研究EB病毒疫苗的初衷和项目设计的根本逻辑。”2003年，留学归国的曾木圣开始致力于EB病毒致病机制与疫苗研究。
EB病毒主要感染B细胞和上皮细胞。此前，科学家发现了EB病毒感染B细胞的关键受体，曾木圣团队也通过首创的EBV体外高效上皮细胞感染模型，陆续发现多个EB病毒感染上皮细胞的关键受体。但在传统观念中，EB病毒利用截然不同的受体感染两类细胞，是否存在一种通用型受体一直不为人知。
日前，曾木圣团队利用EB病毒高效感染鼻咽上皮细胞模型进行筛选，首次发现R9AP分子是EBV感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，敲低R9AP能显著降低EB病毒感染效率，彻底颠覆了传统认知。
该研究还发现，R9AP还能够协调其他受体实现统一、高效的病毒感染过程，为开发高效、广谱抗EB病毒药物和疫苗提供了分子靶标和病毒学基础。曾木圣透露，团队目前正与国内龙头药企合作研发EB病毒重组蛋白疫苗，有望在明年年底进入临床使用。在未来，该疫苗或许可以像宫颈癌（HPV）疫苗一样供健康人群注射，用于早期疾病预防。
发现关键抗体有望阻止感染后癌变
尽管上述新疫苗有望阻止人群感染EB病毒，但曾木圣表示，目前，我国5岁以上人群实际感染EB病毒的比例高达90%，因此，对于绝大部分已经感染病毒的人群而言，预防性疫苗失去了作用。
“人群感染EB病毒后，如何防止它最终发生癌变，也是我们近年来重点研究的对象。我们已发现了关键靶点和机制。”曾木圣告诉记者，实验室正重点研发鼻咽癌防癌疫苗，以阻断病毒复制，不让病毒进入鼻咽部，阻止感染鼻咽部的癌前病变细胞。
“针对防癌疫苗，我们在前期有很重要的科学发现，已找到一个很好的靶标，并发现EB病毒感染病人黏膜的具体阶段，也发现了相关保护性抗体，我们期待，疫苗能阻断唾液中的EB病毒感染我们的鼻咽黏膜上皮细胞。”曾木圣介绍，这些重要的科学发现已于去年年底发表在经典医学期刊《JournalofClinicalInvestigation》上，“当时，我们找到了非常重要的保护性抗体，如果抗体在人体内维持比较高的水平，就能降低71%的鼻咽癌发病风险，我们计划研制帮助人体提升该抗体的疫苗，以降低鼻咽癌高发区人群的发病率。”
治疗
mRNA疫苗唤醒T细胞狙击肿瘤
正在申请国家药监局临床试验批文
曾木圣告诉记者，目前实验室还在做鼻咽癌的治疗性疫苗研发。“在治疗性疫苗方面，我们正探索依托mRNA疫苗的技术，将疫苗与肿瘤免疫治疗结合起来，提升免疫治疗的疗效，降低放疗、化疗的剂量，提高患者的生活质量。”
曾木圣介绍，利用mRNA技术研制的治疗性疫苗靶标与之前不同，研究人员可编码肿瘤抗原的mRNA，并将其注入患者体内，使宿主细胞产生抗原蛋白。抗原蛋白被免疫细胞识别后，可激活T细胞，进而识别并杀死肿瘤细胞。“mRNA疫苗将让免疫系统更好识别肿瘤细胞并将之杀死。”
“预防性疫苗主要是预防病毒的感染，治疗性疫苗则侧重在EB病毒相关肿瘤和疾病的治疗。”曾木圣介绍，该mRNA疫苗正处在申请国家药监局临床试验批文的阶段。
建立鼻咽癌感染模型
曾木圣指出，团队研发的EB病毒高效感染鼻咽上皮细胞模型对研究的进展发挥了关键作用。
EB病毒如何感染人体细胞，其受体到底为何？这是一直以来困扰研究的最大问题，缺乏高效的鼻咽癌感染模型严重制约了这一问题的解决。“在体外做病毒感染实验效率非常低，受体很难被发现。这次我们分析了大量的临床标本，从正常细胞到癌前病变细胞到肿瘤细胞，我们做了全过程组织病理变化的分析，并建立了鼻咽癌的高效感染模型，这是此次取得受体方面突破的关键所在。”
历年来，利用鼻咽癌高效感染模型，团队还有很多重大发现，“例如我们发现，对于正常的鼻咽黏膜细胞，EB病毒是进不去的，鼻咽细胞一定要发生一些病变后，这些细胞才能被EB病毒突破，最后逐渐使癌前病变的细胞变成肿瘤。这一发现让我们找到了鼻咽癌的关键预防窗口期，也为防癌疫苗的研制提供了重要思路。”
什么是EB病毒？
EB病毒是一种γ-疱疹病毒，在人群中广泛易感。它主要感染人类的B细胞和上皮细胞，与鼻咽癌等多种疾病相关。
EB病毒有多坏？
多通过唾液传播可诱发致命疾病
EB病毒主要经唾液传播——
在我国，因为长辈给孩子喂食或者共用餐具，可能传播了病毒，所以在婴幼儿时期感染高发；而在欧美等国家，则主要通过接吻传播，高发于青少年时期。
属于γ-疱疹病毒——
EB病毒是一种γ-疱疹病毒，它与多种疾病相关，有些疾病的危害性和致命性甚至比鼻咽癌更严重。
在部分国家，青少年接吻后感染EB病毒，随后引起传染性单核细胞增多症的病例并不罕见。患者会出现发烧、淋巴结肿大等症状。如果症状持续加重，会进展为慢性活动性EB病毒感染，甚至发展到EB病毒噬血综合征，必须要接受造血干细胞移植，对于非常严重的病例，可能生存期仅有半年到一年。
与多种疾病密切相关——
近年来，越来越多人关注到，EB病毒还与多发性硬化症、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，以及EB病毒相关性胃癌、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤密切相关。
疫苗的研发具有重要意义——
“我们可以看到，EB病毒普遍感染人群、引起的疾病谱也非常广泛。EB病毒的感染机制研究和疫苗的研发，不仅是在鼻咽癌领域有价值，它对多种疾病的预防都将起到关键作用。”曾木圣说。
高危人群定期筛查
对于鼻咽癌来说，早发现早治疗非常重要。高危人群建议每年定期检查EB病毒抗体。高危人群包括长期居住在鼻咽癌高发地区的人群、有肿瘤家族史的人群、EB病毒携带者以及长期有不良饮食和生活习惯的人群。
一是涕血，可能是流鼻血，也可能是血液流到喉咙，然后从痰液中出来，通常出血量不是很大。
二是可能出现鼻塞，这是因为肿瘤长大会堵塞鼻孔。
三是出现“大脖子”，患者可能会无意间发现颈部有一个不痛不痒的大包。
四是耳部症状。因为鼻咽腔通过咽鼓管和耳朵相连，肿瘤容易堵塞两侧耳朵，导致耳鸣和听力下降。
五是邻近器官症状。肿瘤增大侵犯颅底骨头后会出现头痛，如果侵犯神经则会出现面麻、视物重影等。
大型药企纷纷入局疫苗研发成新赛道
近来EB病毒的严重危害被越来越多地发现，国际科学界和大型药企目前都纷纷投入EB病毒疫苗的研发。EB病毒疫苗有望成为下一个HPV疫苗，这也让EB病毒疫苗研发成为国际竞赛。
曾木圣透露：“自从大家知道EB病毒与自身免疫性疾病相关，EB病毒疫苗的研发竞争越来越激烈，药企巨头纷纷入局。现在跑得比较前的是莫德纳，这家药企巨头在mRNA疫苗技术上独树一帜，其EB病毒疫苗已经在做临床二期，而我们基于新的发现自研的疫苗最快预计明年年底或后年上临床。我们正在与合作公司及国家相关部门沟通，希望能够早一点把它推到临床上去。”
大院大所谈创新
防治结合，鼻咽癌5年生存率可达九成
目前我国大多数肿瘤的诊疗主要参考国外的权威指南，但是在鼻咽癌诊疗领域，“国际标准”却是由中国学者领衔制定的。中肿是全世界接诊鼻咽癌患者数量最大的医疗机构，数代中肿医生围绕鼻咽癌的早诊筛查、精准放疗与个体化治疗、难治性复发转移等临床关键问题进行深入研究，形成了更加适合中国人的鼻咽癌综合诊疗方案，实现了我国在该领域从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。
长期以来，中国科学院院士、中肿马骏教授以及孙颖教授团队致力于鼻咽癌治疗研究，成果颇丰。今年上半年，团队三项鼻咽癌研究成果接连在国际顶尖医学期刊上发表，让鼻咽癌治疗从“增效”向“减毒”迈进，让提升鼻咽癌疗效和改善患者生存质量的这块“拼图”不断完整。目前，在中肿，鼻咽癌患者的5年生存率高达九成。
曾木圣团队则在EB病毒相关鼻咽癌发病机制及防治领域实现了重大突破，为疫苗和药物研发提供关键基础支撑，专注于疾病从“治”到“防”的转变。
“从事EB病毒感染机制研究二十余年，一直在跟EB病毒较劲。很高兴能看到疫苗的研发和应用慢慢成为现实。”曾木圣指出，瞄准临床需求、致力于解决患者未被满足的需求是医学研究最核心的出发点；更要“敢啃硬骨头”，重视基础研究，以扎实、深入、敢于创新的精神面对“拦路虎”；在取得研究成果后，要努力推动转化，最终回归临床，让患者真正获益。这些正是研究型医院、“龙头”医疗力量的使命担当。
统筹/广州日报新花城编辑：梁倩薇、嵇沈玲
文/广州日报新花城记者：武威、徐依励 通讯员：陈鋆、郑敏珊
图/AI生成
